I. Materiālu sistēma
Ražojot aseptiskas zāles, katra materiāla kvalitātes atribūti (izejvielas, ūdens injekcijām, iepakojuma materiāli, kas tieši saskaras ar zālēm) ir saistīti ar galaprodukta galvenajām kvalitātes īpašībām. Uzņēmuma ražošanas materiālu saņemšanas, pārbaudes, paraugu ņemšanas, pārbaudes, izlaišanas, uzglabāšanas, izplatīšanas un izmantošanas procedūras ir jāpārbauda, lai apstiprinātu to piemērojamību. Par paraugu ņemšanas prasībām, lūdzu, skatiet LRP paraugu ņemšanas pielikumā (grozīts 2010. gadā). Materiālu sistēmu pārbaudēs galvenā uzmanība jāpievērš steriliem un/vai iegādātiem materiāliem bez pirogēna.
Jomas, kas īpaši rada bažas attiecībā uz aseptisku produktu materiālu pārvaldības sistēmu, ir šādas:
1. Ūdens sistēma
Ūdens injekcijām ir daudzu sterilu produktu sastāvdaļa. Ūdens injekcijām tiek izmantots arī depirogenēšanai (vai endotoksīnam) un aprīkojuma un gumijas aizbāžņu tīrīšanai.
(1) Novērot un izprast ūdens ieguves sistēmas un sadales sistēmas elementus.
(2) Izvērtēt ūdensapgādes sistēmas uzbūves rasējumus, pārbaudīt, vai nav noplūdes, cauruļvada slīpumu (pārbaudot aksonometriskos rasējumus un slīpuma leņķus), strupceļus, nesanitāros armatūras sadales sistēmā utt.
(3) Novērtējiet, kā noteikt mikrobu trauksmes ierobežojumus un korekcijas ierobežojumus.
(4) Novērtējiet paraugu ņemšanas vietas, procedūras, biežumu un testēšanu.
(5) Pārskatiet kritisko iekārtu profilaktiskās apkopes un kalibrēšanas procedūras, tostarp plānošanas un aprīkojuma atjaunošanas procedūras.
(6) Pārbaudiet sākotnējos datus, lai pārliecinātos, ka iepriekš minētais darbs ir pabeigts saskaņā ar procedūru.
(7) Pārbaudiet un ievērojiet ūdens sistēmas regulāro uzraudzību (tiešsaistes TOC un vadītspēja).
(8) Pārbaudiet ķīmisko, mikrobioloģisko un bakteriālo endotoksīnu testu tendenču datus.
(9) Pārbaudiet izmeklējumu rezultātus, kas atbilst trauksmes un korektīvajām robežām vai pārsniedz tos.
2. Tīrs tvaiks
Tīru tvaiku galvenokārt izmanto sterilizācijai ar mitru karstumu un citiem procesiem, piemēram, iekārtu un cauruļu sterilizācijai, tiešā saskarē ar iekārtu vai priekšmetu virsmām vai saskarē ar citiem priekšmetiem, kas var ietekmēt produkta kvalitāti. Kondensējot tīru tvaiku, tam jāatbilst prasībām attiecībā uz ūdeni injekcijām, un tajā pašā laikā ir jāuzrauga nekondensējamā gāze, pārkaršanas vērtība, žāvēšanas vērtība un citi priekšmeti.
3. Procesa gāze
Procesa gāzes un saistīto iekārtu vadību var pārbaudīt kopā ar iekārtu un iekārtu sistēmām. Īpaša uzmanība jāpievērš procesa gāzes gala filtrēšanas posmu kontrolei un filtra integritātes pārbaudei, tostarp inerto gāzu, ko izmanto izstrādājuma aizsardzībai.
4. Materiāli
Materiālu mikrobu piesārņojuma līmenis ir jāsamazina. Ja nepieciešams, materiālu kvalitātes standartos jāiekļauj mikrobu limits, baktēriju endotoksīna vai pirogēna pārbaudes elementi.
(1) Vienreizējās lietošanas gumijas spraudnis
Preparātu ražotājiem, kuros izmanto vienreizējās lietošanas gumijas aizbāžņus, jāveic stingras gumijas aizbāžņu piegādātāju pārbaudes un iekšējās kontroles kvalitātes standartiem jāpievieno endotoksīnu un redzamu dīvainību pārbaudes vienumi.
(2) Materiālu mikrobu un baktēriju endotoksīnu noteikšana
Novērtējiet uzņēmuma materiālu pārvaldības sistēmu, lai noteiktu, vai noteikt un pamatot standartus mikrobu vai baktēriju endotoksīnu testēšanai. Pārskatiet testa datus, lai pārliecinātos, ka materiāli atbilst standartiem. Ja standarts netiek ievērots, apstipriniet, vai tiek veikta izmeklēšana, lai noteiktu cēloni un veiktu korektīvus pasākumus.
(3) Standarta apstiprinājums iepakojuma materiāliem, kas ir tiešā saskarē ar zālēm
To iepakojuma materiālu fizikālās un ķīmiskās īpašības, kas nonāk tiešā saskarē ar farmaceitiskajiem produktiem, ir izšķirošas galaprodukta sterilitātei un stabilitātei. Daži iepakojuma materiāli, kas nonāk tiešā saskarē ar farmaceitiskajiem produktiem, izskatās līdzīgi (krāsa un izmērs), bet ir izgatavoti no dažādiem materiāliem vai tiem ir atšķirīga virsmas apstrāde, piemēram, silikonizētas gumijas aizbāžņi un I tipa stikla amonija sulfīda apstrāde. Tāpēc ir jāpārbauda attiecīgās uzņēmuma novērtēšanas procedūras, lai nodrošinātu, ka iepakojuma materiāli, kas nonāk tiešā saskarē ar farmaceitiskajiem produktiem, vienmēr atbilst attiecīgajiem standartiem.
Steriliem produktiem ļoti svarīgs ir to iepakojuma materiālu pilnība, kas tieši saskaras ar zālēm, tāpēc ir arī jāpārbauda, vai uzņēmums testēšanas ceļā ir pārliecinājies par to iepakojuma materiālu materiāla un izmēra pareizību, kas tieši saskaras ar zālēm.
(4) Iepakojuma materiālu integritāte tiešā saskarē ar zālēm
Nepietiekams konteineru blīvējumu noslēgšana var izraisīt produkta piesārņojumu. Tāpēc iepakojuma materiālu integritāte, kas nonāk tiešā saskarē ar farmaceitiskajiem produktiem, ir ļoti svarīga, lai nodrošinātu, ka produkti paliek sterili transportēšanas, uzglabāšanas un lietošanas laikā. Testos un pētījumos, lai novērtētu visu sterilo produktu iepakojuma materiālu integritāti, kas nonāk tiešā saskarē ar zālēm, jāietver vismaz:
①Pārbaudiet, vai visi ienākošie konteineru blīvējumu komplekti atbilst standartiem, tostarp specifikācijām un izmēriem.
② Apstipriniet, ka atbilstošais izpētes darbs pilnībā simulē sterilizācijas procesa apstākļus, tostarp vissliktākos apstrādes un uzglabāšanas apstākļus.
③Apstipriniet, ka verifikācijas testam tiek izmantots atbilstošs paraugs. Piemēram, galīgi sterilizētiem produktiem atlasītajiem testa paraugiem ir jāveic noteiktais maksimālais sterilizāciju skaits.
④Pārbaudes jutīgums ir detalizēti aprakstīts.
⑤Tvertnes blīvējuma integritāte ir jāpierāda, veicot pārbaudi, kas ir daļa no stabilitātes izpētes programmas (ko var aizstāt ar sterilitātes pārbaudi), un tai ir jāaptver produkta derīguma termiņš.
(5) Materiālu nodošana
Iepakojuma materiāliem, kas nonāk tiešā saskarē ar izstrādājumu, piegādes laikā tīrīšanas, sterilizācijas un lietošanas laikā ir jāievēro vienkāršākais ceļš. Iepakojuma materiāli, kas tieši saskaras ar produktu piegādes procesa laikā, ir jānoslēdz un jāuzglabā tā, lai izvairītos no sekundārā piesārņojuma. Materiāla pārvietošanas procesā ir jāpievērš uzmanība pārsūtīšanas metodei, lai novērstu sekundāro piesārņojumu, piemēram: pārvietošana atbilstoši noteiktajam darbības procesam, iepakošanas metode un atbilstošie pasākumi, uzglabāšanas laiks utt.